Agoniste inverse
En pharmacologie, un agoniste inverse est un agent qui interagit avec le même récepteur qu'un agoniste de ce récepteur mais produit l'effet pharmacologique opposé. C'est le cas de certains types de récepteurs (p. ex. certains récepteurs histamine / récepteurs GABA) qui ont une activité intrinsèque sans l'action d'un ligand sur eux, aussi qualifiée d'activité constitutive.
La notion d’agoniste inverse repose sur l’idée que le récepteur et son système de transduction conduisant à un effet aurait une activité basale en absence de tout agoniste : le changement de conformation inhibe l'activité basale du récepteur, ce qui est l'effet contraire de celui de l'agoniste. En présence d'un agoniste, un agoniste inverse aura un effet inhibiteur supérieur à un antagoniste puisqu'il pourra à la fois inhiber l'effet agoniste et l'effet basal. Il existe des agonistes inverses complets, qui inhibent toute l'activité constitutive et des inverses agonistes partiels, qui n'inhibent qu'une partie de cette activité. En l'absence d'activité constitutive, un agoniste inverse et un antagoniste auront le même effet inhibiteur[1].
Exemple type[modifier | modifier le code]
Un exemple particulier est la bêta-carboline qui est l'agoniste inverse des benzodiazépines (tels l'alprazolam et le diazépam) et que l'on retrouve dans la passiflore qui est une plante utilisée en phytothérapie pour ses propriétés sédative et spasmolytique. Le R015-4513 et les benzodiazépines utilisent tous deux le même site de liaison sur le récepteur GABA(A) des neurones, mais le R015-4513 a l'effet opposé en produisant une anxiété sévère plutôt que l'effet sédatif des benzodiazépines[2].
En effet, les benzodiazépines sont des molécules connues et utilisées (notamment en psychiatrie) pour leurs effets principalement sédatifs et anxiolytiques. Les récepteurs GABA(A) sont capables de se lier au GABA, ce qui a pour effet l'ouverture du canal chlore. La principale action des agonistes inverses des benzodiazépines (comme la bêta-carboline) est de se fixer au récepteur GABA(A). La bêta-carboline agit sur les récepteurs GABA(A) en diminuant l’effet inhibiteur du GABA[3],[4]. Les récepteurs GABA(A) sont des récepteurs ionotropes[5] qui sont activés par la fixation de l’acide γ-aminobutyrique (GABA), le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau. Lorsque le GABA ou ses agonistes se fixent sur ces récepteurs, ils induisent un courant entrant Cl- hyperpolarisant, ce qui a un effet inhibiteur.
En revanche, certaines bêta-carbolines ont des actions « excitatrices ». Elles diminuent l’effet inhibiteur du GABA et peuvent avoir des effets convulsivants, anxiogènes ou pro-mnésiantes, qui sont opposés à ceux des benzodiazépines. Cela signifie que la bêta-carboline peut augmenter l’activité neuronale en réduisant l’effet inhibiteur du GABA sur le système nerveux central[6].
Notes et références[modifier | modifier le code]
- (en) Kelly A. Berg et William P. Clarke (voir Figure 3), « Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism
and Functional Selectivity » [« Donner du sens à la pharmacologie : l’agonisme inverse et sélectivité fonctionnelle »], International Journal of Neuropsychopharmacology, Oxford University Press, vol. 21, no 10, , p. 967 (ISSN 1461-1457, e-ISSN 1469-5111, DOI 10.1093/ijnp/pyy071
, lire en ligne [PDF]).
- Kelly A Berg, William P Clarke, Making Sense of Pharmacology: Inverse Agonism and Functional Selectivity, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 21, Issue 10, October 2018, Pages 962–977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071.
- Patrice Venault et Georges Chapouthier, « From the behavioral pharmacology of beta-carbolines to seizures, anxiety, and memory », TheScientificWorldJournal, vol. 7, , p. 204–223 (ISSN 1537-744X, PMID 17334612, PMCID 5901106, DOI 10.1100/tsw.2007.48, lire en ligne, consulté le ).
- Jean-Pierre Gies et Yves Landry, « Molecular Drug Targets », dans The Practice of Medicinal Chemistry, Elsevier, , 85–105 p. (ISBN 978-0-12-374194-3, lire en ligne).
- « Neurotransmission - Troubles neurologiques », sur Édition professionnelle du Manuel MSD (consulté le ).
- (en) Patrice Venault et Georges Chapouthier, « From the Behavioral Pharmacology of Beta-Carbolines to Seizures, Anxiety, and Memory », The Scientific World Journal, vol. 7, nan/nan/nan, p. 204–223 (ISSN 2356-6140, DOI 10.1100/tsw.2007.48, lire en ligne, consulté le ).
