Inhibiteur de tyrosine kinase
Un inhibiteur de tyrosine kinase est un médicament, antagoniste réversible, qui permet le blocage de l’activité des tyrosine kinases, enzymes impliquées dans le processus de la signalisation cellulaire. Les tyrosine kinases jouent un rôle dans la communication, le développement, la division et la croissance des cellules. Les inhibiteurs des tyrosine kinases sont donc un type de traitement par inhibiteur du facteur de croissance. On les utilise notamment dans le traitement des cancers.
Dans le génome humain, quatre-vingt-dix tyrosine kinases ont été identifiées, dont cinquante-six tyrosine kinases réceptrices et trente-deux tyrosine kinases cellulaires [1]. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase utilisés comme thérapies ciblées sont conçus pour perturber les voies cellulaires qui régulent la croissance des cellules malignes [2]. . Les inhibiteurs de la tyrosine kinase peuvent généralement être classés en petites molécules et macromolécules (par exemple, anticorps monoclonaux, polypeptides, conjugués anticorps-médicament et acides nucléiques) [3],[4]. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ciblent les voies de signalisation impliquant le récepteur tyrosine kinase et/ou les kinases intracellulaires qui régulent les cellules. prolifération et angiogenèse tumorale [4],[5]. La sélectivité de la liaison de divers inhibiteurs de la tyrosine kinase à leurs cibles influence la puissance, le mécanisme d'action, la sélectivité et le profil d'innocuité de ces agents [6] . Seuls certains inhibiteurs de la tyrosine kinase présentent une sélectivité envers des protéines kinases spécifiques alors que la plupart d'entre eux les inhibiteurs de la tyrosine kinase inhibent plusieurs kinases (~ 10 à 100), ce qui entraîne un risque accru de toxicités [7].
Mécanisme[modifier | modifier le code]
Les tyrosine kinases[modifier | modifier le code]
Les tyrosine kinases sont des enzymes qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire. La plupart sont des protéines intracellulaires, mais certaines d’entre elles sont des récepteurs membranaires comprenant des domaines de liaison extracellulaires et intracellulaires. Elles assurent le transfert (transférase) d’un groupement phosphate de l’adénosine triphosphate (ATP) vers une protéine effectrice qui, elle, est impliquée dans la régulation cellulaire.
Mécanisme d’action[modifier | modifier le code]
Les récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) sont des protéines transmembranaires impliquées dans la transduction intracytoplasmique du signal émanant du niveau extracellulaire. Au sein du milieu intracellulaire, d’autres protéines TK jouent également un rôle majeur dans la transduction du signal. L’activation de ces protéines ou récepteurs permet d’induire la prolifération, la croissance cellulaire tumorale, de réprimer l’apoptose, ainsi que de promouvoir l’angiogenèse et la diffusion métastatique.
L’autoactivation des tyrosine kinases liées à l’acquisition d’anomalies génétiques au cours de l’oncogenèse est un phénomène fréquemment observé. Ces éléments justifient le fait que le développement d’inhibiteurs de tyrosine kinases fasse l’objet d’efforts intenses en pharmacologie anticancéreuse. Les inhibiteurs de tyrosine kinases se fixent de manière compétitive sur les sites de liaison de l’ATP, ce qui permet donc le blocage de l’activation des sites tyrosine kinase. La signalisation cellulaire, impliquée dans le contrôle de la prolifération cellulaire, est alors interrompue. Les cellules cancéreuses sont alors éliminées. Ce blocage peut de même conduire à celui de l’angiogenèse tumorale, qui est essentiel à la croissance et à la propagation des tumeurs.
Effets secondaires[modifier | modifier le code]
Effets secondaires cardio-vasculaires[modifier | modifier le code]
Les médicaments contre le cancer sont répartis en 7 classes en fonction de leurs action toxique sur le cœur [8] . La cardiotoxicité des inhibiteurs de la tyrosine kinase implique les inhibiteurs à cible unique et multi-cibles. Les inhibiteurs peuvent avoir un effet néfaste sur les cellules endothéliales vasculaires et les cardiomyocytes [9],[10]. Les inhibiteurs, en particulier ceux avec des activités multikinases, affectent plusieurs voies de transduction du signal, parmi lesquelles les plus touchées comprennent la cardiotrophine et son récepteur gp130, le récepteur du facteur de croissance épidermique , la phosphoinositide 3-kinase, la protéine kinase activée par l'AMP, le système protéasomal de l'ubiquitine et les voies de l'autophagie lysosomale [11]. De même, les facteurs de croissance endothéliaux vasculaires impliqués dans l'angiogenèse, la fonction microvasculaire et la perfusion myocardique sont souvent impliqués dans le développement de lésions cardiaques induites par les inhibiteurs de la tyrosine kinase [12].
| Classe thérapeutique -DCI | Molécule cible | Effets secondaires |
|---|---|---|
| Inhibiteur du HER2
(trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, neratinib) |
HER2 | Insuffisance cardiaque gauche
Insuffisance cardiaque congestive |
| Inhibition de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
(bevacizumab, ramucirumab, aflibercept) |
Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire | Hypertension
Cardiomyopthie |
| Inhibiteur à activité anti facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
(sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, vandetanib, regorafinib, cabozatenib, lenvatinib |
Facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
Platelet-Derived Growth Factor Receptor |
Hypertension |
| Inhibiteur à cible multiple
(imatinib, dasatinib, ponatinib, nilotinib) |
Platelet-Derived Growth Factor Receptor
B-rapid accelerating fibrosarcoma Récepteur du facteur de croissance épidermique |
Prolongation de l'espace QT
Bradycardie Hypertension artérielle pulmonaire |
| Inhibiteur de la kinase du lymphome anaplasique
(crizotinib, ceritinib) |
Kinase du lymphome anaplasique | Prolongation de l'espace QT
Bradycardie |
| Inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton
(ibrutinib) |
Tyrosine kinase de Bruton | Fibrillation auriculaire Arythmie ventriculaire |
| Inhibiteur de la mitogen-activated protein kinase kinase
(trametinib) |
Mitogen-activated protein kinase kinase | Cardiomyopthie |
Effets secondaires digestifs[modifier | modifier le code]
Exemples d’inhibiteurs de tyrosine kinases[modifier | modifier le code]
N.B. Cette liste n’est pas exhaustive[14].
Notes et références[modifier | modifier le code]
- (en) Fleur Broekman, Elisa Giovannetti et Godefridus J. Peters, « Tyrosine kinase inhibitors: Multi-targeted or single-targeted? », World Journal of Clinical Oncology, vol. 2, no 2, , p. 80–93 (PMID 21603317, PMCID PMC3095472, DOI 10.5306/wjco.v2.i2.80, lire en ligne, consulté le )
- Hurwitz, H. et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335–2342 (2004).
- Gail M Wilkes, « Targeted Therapy: Attacking Cancer with Molecular and Immunological Targeted Agents », Asia-Pacific Journal of Oncology Nursing, vol. 5, no 2, , p. 137–155 (ISSN 2347-5625, PMID 29607374, PMCID PMC5863423, DOI 10.4103/apjon.apjon_79_17, lire en ligne, consulté le )
- (en) Fanglong Wu, Jin Yang, Junjiang Liu et Ye Wang, « Signaling pathways in cancer-associated fibroblasts and targeted therapy for cancer », Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 6, no 1, , p. 1–35 (ISSN 2059-3635, PMID 34108441, PMCID PMC8190181, DOI 10.1038/s41392-021-00641-0, lire en ligne, consulté le )
- Zhong, L. et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives. Signal Transduct. Target. Ther. 6, 1–48 (2021).
- Grossman, M. & Adler, E. Protein Kinase Inhibitors—Selectivity or Toxicity? (IntechOpen, 2021).
- (en) Oliver Hantschel, « Unexpected Off-Targets and Paradoxical Pathway Activation by Kinase Inhibitors », ACS Chemical Biology, vol. 10, no 1, , p. 234–245 (ISSN 1554-8929 et 1554-8937, DOI 10.1021/cb500886n, lire en ligne, consulté le )
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- (en) Sunitha Shyam Sunder, Umesh C. Sharma et Saraswati Pokharel, « Adverse effects of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy: pathophysiology, mechanisms and clinical management », Signal Transduction and Targeted Therapy, vol. 8, no 1, , p. 1–27 (ISSN 2059-3635, PMID 37414756, PMCID PMC10326056, DOI 10.1038/s41392-023-01469-6, lire en ligne, consulté le )
- « Inhibiteurs de protéines kinases », sur pharmacomedicale.org,
