Récepteur antigénique chimérique

Un article de Wikipédia, l'encyclopédie libre.
Page d’aide sur l’homonymie

Pour les articles homonymes, voir Car.

Structure d'un récepteur antigénique chimérique Un récepteur antigénique chimérique comprend un domaine extracellulaire de liaison à l'antigène indépendant du complexe majeur d'histocompatibilité dérivé d'un anticorps monoclonal, comprenant un (i) fragment variable à chaîne unique (scFV), un lieur et une région espaceur/charnière, (ii) un domaine transmembranaire et (iii) une signalisation de lymphocytes T intracellulaires comptant le CD3 zeta et des domaines co-stimulateurs.

Un récepteur antigénique chimérique (de l'anglais chimeric antigen receptor ou CAR) est une molécule créée en laboratoire pour permettre aux cellules immunitaires de reconnaître et de cibler des protéines présentes à la surface d'autres cellules, par exemple présentes à la surface de cellules tumorales[1].

Les CAR font partie d'une série d'avancées prometteuses dans la lutte contre le cancer grâce au développement de thérapies adoptives de transfert de cellules[1],[2]. Des lymphocytes du patient sont prélevés puis génétiquement modifiés pour les doter d'un récepteur CAR spécifique d'un antigène exprimé par les cellules tumorales du patient. Les cellules immunitaires, réintroduites dans le patient, peuvent alors reconnaître et tuer les cellules cancéreuses.

La création de lymphocytes allogéniques, pouvant être administrés à un grand nombre de patients, est également explorée et a déjà permis de soigner avec succès[3]. Les traitements Yescarta et Kymriah, commercialisés aux États-Unis en 2017, utilisent cette approche.

Au sein de l'Union Européenne, ces traitements sont commercialisés sous le statut de "médicaments de thérapie innovante" et plus particulièrement de "médicament de thérapie génique"[4].

Historique[modifier | modifier le code]

Le concept de traitement génétique par lymphocytes T a été développé dans les années 1980 par un immunologiste israélien au Weizmann Institute of Science et au Tel Aviv Sourasky Medical Center Zelig Eshhar et ses collègues, qui ont créé les premiers lymphocytes T CAR fonctionnels en 1989.

Les premiers traitements avec des lymphocytes T universels ont été mis sur le marché en 2017. Ils sont efficaces sur les cancers dits « liquides », tels les leucémies et les lymphomes[5].

Dans les années 2010, des oncologues comme Katayoun Rezvani travaillent sur des lymphocytes NK-CAR, qui pourraient être mieux tolérés.

Concept[modifier | modifier le code]

Schéma des 4 types de récepteur antigénique chimérique (A) Dans la première génération de récepteur antigénique chimérique, il n’y avait qu’un seul composant de signal intracellulaire CD3 Zeta. (B & C) Les deuxième et troisième générations ont ajouté des molécules co-stimulatrices, une et plusieurs respectivement. (D) Dans les cellules récepteur antigénique chimérique T de quatrième génération, la reconnaissance des antigènes cibles conduit à l’induction de la production de cytokines grâce à l’activation de facteurs en aval.

CAR de première génération[modifier | modifier le code]

Le récepteur des lymphocytes T (TCR) reconnaît l'antigène ciblé sous la forme d'un court peptide présenté par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité alors que le récepteur des lymphocytes B, comme les anticorps, reconnaît l'antigène natif. Il est possible de produire un récepteur hybride comprenant la partie extracellulaire du récepteur des lymphocytes B fusionnée génétiquement à la partie intracellulaire du récepteur de lymphocytes T. Plus précisément, on fusionne le module de reconnaissance du lymphocyte B (en général sous la forme d'un sc-FV, single chain variable fragment) avec le domaine activateur du lymphocyte T, c'est-à-dire la chaine CD3ζ. Le récepteur ainsi obtenu (CAR de première génération), une fois exprimé dans un lymphocyte T, redirige ce dernier contre des cellules exprimant l'antigène ciblé par le module de reconnaissance[6],[7],[8]. Cependant, la seule reconnaissance de l'antigène par le lymphocyte T ne suffit pas à produire une activation complète, et peut même rendre le lymphocyte T anergique[9]. De fait, les premiers essais cliniques avec des CAR de première génération furent plutôt décevants.

CAR de deuxième génération[modifier | modifier le code]

C'est probablement à D. Campana et ses collègues que revient l'idée d'ajouter au CAR de première génération un module de costimulation, par exemple une séquence dérivée des molécules CD28 ou 4-1BB[10]. Lorsque les lymphocytes exprimant un CAR de deuxième génération rencontrent l'antigène ciblé par le CAR à la surface d'une cellule tumorale, ils reçoivent simultanément le signal antigénique (signal 1 transmis par la séquence dérivée du CD3ζ) et le signal de costimulation (signal 2). Les premiers succès thérapeutiques furent observés dès 2011 avec les CAR de deuxième génération développés par les équipes de C. June[11], M. Sadelain[12] et S. Rosenberg[13].

Place des CAR dans les immunothérapies adoptives[modifier | modifier le code]

C'est S. Rosenberg et son équipe qui, dès 1988, traita des patients atteints de mélanome avec des lymphocytes T activés[14]. Dans la version la plus simple de cette thérapie cellulaire adoptive, les lymphocytes qui infiltrent la tumeur du patient (et qui donc sont enrichis en lymphocytes dirigés contre les antigènes exprimés par les cellules tumorales) sont prélevés puis amplifiés in vitro avant d'être réinjectés au patient. Ce type d'approche a certes donné des résultats cliniques prometteurs et permis de démontrer la faisabilité d'utiliser des lymphocytes pour combattre les cancers. Cependant, seule une fraction des lymphocytes issus de la tumeurs sont réellement dirigés contre les cellules tumorales. De plus, l'étape d'amplification in vitro est particulièrement longue et difficile car il faut injecter des dizaines de milliards, voire des centaines de milliards de lymphocytes pour obtenir une certaine efficacité clinique[15]. Enfin, les lymphocytes injectés ne persistent que très transitoirement chez le patient et de multiples injections sont nécessaires.

C'est pour pallier ces difficultés que les CAR ont été développés. En effet, l'expression par les lymphocytes modifiés génétiquement du CAR (de première ou de deuxième génération) assure la spécificité vis-à-vis de l'antigène tumoral. Surtout, l'addition du module de costimulation sur les CAR de deuxième génération permet une prolifération des lymphocytes in vivo, c'est-à-dire après leur injection au patient. Certaines études ont reporté des amplifications in vivo d'un facteur > 1000[16],[17]. Il suffit alors d'injecter au patient quelques dizaines ou centaines de millions de lymphocytes exprimant le CAR, ce qui est parfaitement faisable. Enfin, comme ils prolifèrent in vivo, les lymphocytes modifiés persistent pendant des semaines, voire des mois.

Traitements[modifier | modifier le code]

Dans les cancers du sang[modifier | modifier le code]

Les premiers résultats cliniques positifs ont été obtenus dans le traitement de leucémies ou de lymphomes à cellules B en ciblant l'antigène CD19 exprimé par les lymphocytes B et les cellules tumorales. Depuis de nombreux autres antigènes exprimés par les cellules tumorales ont été testés et sont en développement. Le premier traitement à base de CAR a été approuvé par la FDA américaine en pour le traitement de leucémie chez l'enfant et les jeunes adultes[18] et en octobre de la même année pour le traitement de certains lymphomes non hodgkiniens à grandes cellules B[19]. Lors des essais cliniques de traitement de leucémies aiguës lymphoblastiques 79 % des patients traités avaient survécu douze mois après traitement. Le coût du traitement appelé Kymriah s'élève à 475 000 dollars américains et n'est facturé qu'en cas de réussite du traitement[18]. Cette approche est actuellement réservée aux cas où les autres traitements ont échoué. Les deux tableaux ci-dessous citent quelques-uns des antigènes ciblés testés actuellement en clinique et les cancers correspondants[20].

Liste des traitements CAR-T approuvés par la FDA (fin 2022). Tous sont des CAR-T de deuxième génération [21]
Dénomination commune internationale Nom commercial Structure Antigène cible Indication
Tisagenlecleucel Kymriah Ectodomain: Anti- CD19; Endodomain: CDζ-4-1BB CD19
Axicabtagene ciloleucel Yescarta Ectodomain: Anti- CD19; Endodomain: CDζ-CD28 CD19
Brexucabtagene autoleucel Tecartus Ectodomain: Anti- CD19; Endodomain: CDζ-CD28 CD19
Lisocabtagene maraleucel Breyanzi Ectodomain: Anti- CD19; Endodomain: CDζ-4-1BB CD19
Idecabtagene vicleucel Abecma Ectodomain: Anti-BCMA; Endodomain: CDζ-4-1BB BCMA
Ciltacabtagene autoleucel Carvykti Ectodomain: Anti-BCMA; Endodomain: CDζ-4-1BB BCMA
CAR testés dans des hémopathies malignes
Antigène ciblé Indications
CD19 Hémopathies à cellules B
BCMA Myélome multiple
CD123 Leucémie aiguë myéloblastique

Syndrome myéloïde dysplasique

CD20 Hémopathies à cellules B
CD22 Hémopathies à cellules B
CD38 Myélome multiple
LeY Leucémie aiguë myéloblastique

Syndrome myéloïde dysplasique

ROR1 Leucémies ROR1+

Dans les tumeurs solides[modifier | modifier le code]

il n'existe , à ce jour, aucun traitement approuvé par la Food and Drug Administration pour un traitement des tumeurs solides par les CAR-T [21].

La première différence majeure entre les tumeurs solides et les tumeurs hématologiques est qu’il est plus difficile de trouver un antigène cible idéal. Contrairement aux cancers tels que la leucémie aiguë lymphoblastique ou la leucémie lymphoïde chronique dans lesquels les cellules tumorales expriment universellement le marqueur des cellules B CD19, les tumeurs solides expriment rarement un antigène spécifique de la tumeur [22].

Le manque de spécificité de l’antigène tumoral augmente le risque potentiel de toxicité significative hors tumeur sur la cible. Ce fut le cas d’un patient atteint d’un cancer du côlon métastatique qui a reçu une perfusion de cellules CAR T ciblées sur l’antigène HER2 (ERBB2) et est décédé 5 jours plus tard [23]. La cause du décès a été attribuée aux faibles niveaux de HER2 sur les cellules épithéliales du poumon, qui ont été attaquées par les CAR. Un autre exemple de toxicité ciblée et hors tumeur a été trouvé avec un CAR anti-GD2 à haute affinité pour le neuroblastome, dans lequel de faibles niveaux de GD2 dans le cerveau ont entraîné une encéphalite mortelle [24].

CAR testés dans des tumeurs solides
Antigène ciblé Indications
c-MET Mélanome, sein
CD133 Foie, pancréas, cerveau
CD171 Neuroblastome
CD70 pancréas, rein, sein
CEA foie, poumon, colo-rectal, estomac, pancréas
EGFR-VIII Glioblastome
EpCAM foie, estomac, nasopharynx, sein, colon, œsophage, pancréas
EphA2 glioblastome
FAP mésothéliome
GD2 neuroblastome[25], glioblastome, sarcomes, ostéosarcome, mélanome
GPC3 foie, poumon
HER2 sein, ovaire, poumon, glioblastome, sarcomes
IL-13Ra2 glioblastome
Mésothéline col de l'utérus, pancréas, ovaire, poumon
MUC1 foie, poumon, pancréas, sein, glioblastome, estomac, colo-rectal
PSCA pancréas
PSMA prostate, vessie
ROR1 cancers ROR1+
VEGFR2 mélanome, rein

Effets secondaires[modifier | modifier le code]

Les deux principaux effets secondaires graves associés au traitement CAR-T sont le syndrome de libération des cytokines et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires chez tous les patients . L’efficacité et la sécurité à long terme de cette approche prometteuse ne sont pas encore disponibles et restent un défi [26],[27],[28]. Le traitement par CAR T cell n’est pas sans risque. Les deux principales complications possibles sont le syndrome de relargage cytokinique (SRC) et les troubles neurologiques. Ceux-ci surviennent dans les jours suivant l’injection du traitement. Ainsi, les services de réanimation et de neurologie de l’hôpital où a lieu le traitement par CAR T cell doivent être prévenus dès le premier jour de l’administration du traitement[29]. Chez les enfants une insuffisance rénale aiguë et des anomalies électrolytiques sont décrits comme une complication grave après le traitement CAR-T [30]. En Novembre 2023, la F.D.A annonce qu'elle enquêtait sur des cas de leucémie et de lymphome qui pourraient être en rapport avec le traitement. Sur les environ 30 000 cas de traitement par CAR-T , 33 cas de lymphome et/ou leucémie ont été rapporté. Il est toutefois difficile de prouver que le processus de fabrication est en cause [31].

Majeures[modifier | modifier le code]

Syndrome de libération des cytokines[modifier | modifier le code]

C'est une conséquence immédiate de l'activation des macrophages liée aux cytokines inflammatoires déclenchée par de grandes quantités d'interfèron-γ libérées par les cellules T activées. Il se traduira le plus souvent par une fièvre intense [32]. La fréquence de ce syndrome dépasse 50% dans beaucoup d'essais thérapeutiques. Sa gravité est très variable mais des décès sont rapportés [33]. Ce syndrome doit être reconnu et traité rapidement pour préserver les conséquences potentiellement mortelles et ne pas altérer l’efficacité des récepteurs antigéniques chimériques En cas de syndrome de relargage cytokinique sévère, pouvant se manifester par une chute de la tension artérielle importante ou encore une désaturation en oxygène, le patient sera transféré en réanimation afin d’avoir une prise en charge adaptée[29],[34],[35]. La cytokine responsable est supposée être l'interleukine 6 . En effet, l'immunosuppression utilisant le tocilizumab, un anticorps anti-récepteur de l'interleukine 6, avec ou sans corticostéroïdes, peut inverser le syndrome mais pourrait limiter l'efficacité du traitement par récepteur antigénique chimérique [36].

Syndrome neurotoxique associé aux cellules effectrices immunitaires[modifier | modifier le code]

Les troubles neurologiques peuvent se présenter sous différentes formes : céphalées, confusion, convulsions, coma[34]. Ainsi, il est nécessaire de réaliser un examen neurologique quotidien pendant toute la durée de l’hospitalisation et de prévenir les neurologues en cas de complications sévères[29]. L'origine de ce syndrome neurotoxique est pour le moment inconnu et le traitement par tocilizumab pourrait l'aggraver [33].

Mineures[modifier | modifier le code]

Les effets secondaires les plus fréquents (incidence supérieure à 20 %) étaient l'hypogammaglobulinémie, la fièvre , les infections d'origine non précisée, , les maux de tête, la diminution de l'appétit, les épisodes hémorragiques, la coagulopathie, l'hypotension, les nausées, la tachycardie, la diarrhée, les vomissements, la fatigue[37],[38],[39],[40],[41],[42],[43],[44],[45].

Fabrication des récepteurs antigéniques chimériques[modifier | modifier le code]

Fabrication des récepteurs antigéniques chimériques A Après avoir extrait les cellules T autologues du sang périphérique du patient, les gènes CAR sont introduits dans les cellules T pour fabriquer des cellules CAR T, qui sont ensuite largement étendues in vitro et perfusées au patient. B Après avoir extrait les cellules T allogéniques du sang périphérique d'un donneur sain, les gènes CAR sont introduits dans les cellules T pour fabriquer des cellules T Universal CAR (UCAR), qui sont ensuite largement étendues in vitro et administrées aux patients.

Le processus de fabrication des cellules CAR-T comprend l'isolement des cellules T du donneur, suivi d'une activation efficace, du transfert de gène pour la synthése du récepteur antigénique chimérique , de l'expansion des cellules CAR-T, du phénotypage et d'une analyse de contrôle qualité. Les leucocytes sont prélevés sur des cellules mononucléées du sang périphérique de patients (autologues) ou de donneurs sains (allogéniques). Plusieurs sous-ensembles différents de leucocytes sont utilisés dans les essais cliniques, tels que les cellules T CD3 + , les cellules mémoire centrales, les cellules naïves et les cellules souches mémoire. Les sous-ensembles de lymphocytes T sont séparés à l'aide d'anticorps spécifiques, suivis du processus d'activation par purification de cellules présentatrices d'antigènes autologues provenant de patients ou de donneurs, ou de billes recouvertes d'anticorps monoclonaux anti-CD3/anti-CD28, ou d'anticorps anti-CD3 seuls ou en combinaison avec des cellules nourricières et des facteurs de croissance, tels que l'interleukine 2 [33],[46].

Les vecteurs viraux utilisés pour transférer le code des récepteurs antigéniques chimériques est suit un lentivirus et rétrovirus et ont été largement utilisés dans la recherche fondamentale en raison de leur efficacité de transfert élevée, puis appliqués à la conception et à la construction des récepteurs antigéniques chimériques pour traiter les cancers. En raison de leur profil de site d’intégration plus sûr et de leur capacité à infecter des cellules qui ne se divisent pas et quiescentes, les lentivirus sont plus couramment utilisés que les rétrovirus dans les essais cliniques [33]. Les modèles d'intégration des lentivirus se produisent loin des sites de transcription, ce qui entraîne un risque plus faible de mutagenèse [46],[47]. À plusieurs étapes du processus de fabrication du vecteur destiné à être utilisé en clinique, le produit est étroitement testé pour détecter la présence de rétrovirus/lentivirus compétents pour la réplication pour éviter la possibilité d'être oncogène, conformément aux directives de la Food and Drug Administration de 2006. La Food and Drug Administration a également imposé un long suivi jusqu'à 15 ans chez les patients traités pour surveiller tout événement indésirable retardé potentiel à l'aide de vecteurs intégrateurs.

Futures directions[modifier | modifier le code]

CAR universels[modifier | modifier le code]

Si l'on veut que davantage de patients susceptibles de bénéficier de cette approche puissent y avoir accès, il convient d'en simplifier la production et d'en réduire le coût. Deux sociétés françaises, Servier et Cellectis, se sont associées pour développer des traitements utilisant comme cellules de départ non plus les lymphocytes du patient lui-même (thérapie autologue) mais des lymphocytes de donneurs sains (thérapie allogénique). Cependant, les lymphocytes de donneurs sains contiennent une sous-population susceptible de reconnaitre les molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité du patient et donc de provoquer une réaction du greffon contre l'hôte (en quelque sorte, un rejet de greffe à l'envers). Pour prévenir cette réaction, en général mortelle, le récepteur endogène des lymphocytes de donneurs sains est génétiquement inactivé en utilisant la technologie des TALEN. Les lymphocytes, délétés de leur récepteur endogène mais exprimant un récepteur CAR sont ensuite injectés au patient. La même préparation peut être utilisée pour tous les patients dont la tumeur exprime l'antigène ciblé par le CAR. Cela constitue un progrès très significatif puisque, dans le cas d'une thérapie autologue, un lot spécifique de lymphocytes doit être préparé pour chaque patient. Cette approche permet aussi des traiter des patients aplasiques, c'est-à-dire dont le nombre de lymphocytes est trop faible en raison des multiples traitements préalables[48].

D'autres stratégies, comme l'utilisation de cellules NK (dépourvues d'activité alloréactive) ou d'inactivation de l'expression surfacique du TCR endogène par sur-expression d'une chaine CD3 tronquée semblent également prometteuses[49].

Cellules T CAR blindées[modifier | modifier le code]

Les cellules T CAR sont plus efficaces sur les tumeurs liquides et ne se sont pas montrées autant prometteuses dans le traitement des tumeurs solides. Le cancer de l'ovaire est l'un des cancer les plus meurtrier chez la femme en raison du diagnostic tardif chez la plupart des cas (environ 70 %) à un stade avancé. Parmi les personnes diagnostiquées, environ 30 % d'entre elles survivent plus de cinq ans. Le cancer de l'ovaire est difficile à traiter parce qu'il s'agit d'une tumeur solide avec un micro-environnement qui supprime les cellules T transférées adoptivement. Le micro-environnement hostile de la tumeur solide est également composé de cellules suppressives myéloïdes (MDSC) et de macrophages associés à la tumeur (TAM)[50]. Les TAM et les MDSC favorisent certains aspects de la croissance et du développement des tumeurs[51]. Le micro-environnement tumoral est également composé de leucocytes vasculaires (VLC) qui favorisent la progression de la tumeur solide[52]. Tous ces composants du micro-environnement de la tumeur agissent pour supprimer les cellules T.

La cellule T CAR « blindée » est conçue pour sécréter de puissantes cytokines telles que l'interleukine 12 (IL-12) ainsi que pour exprimer des ligands captifs ou solubles sur sa membrane afin d'améliorer l'efficacité de la cellule T CAR. La sécrétion de l'IL-12 est prometteuse car il s'agit d'une cytokine pro-inflammatoire connue pour sa capacité à améliorer les capacités cytotoxiques des cellules CD8+, à engager et recruter des macrophages pour prévenir la fuite des cellules tumorales antigène[53]. Les lymphocytes T CD19-CAR sécrétant l'IL-12 pourraient éradiquer les lymphomes établis chez la souris sans qu'il soit nécessaire de procéder à un pré-conditionnement par induction de l'immunité de l'hôte[54]. Un récent essai clinique de phase II a été mené chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire où on leur a administré de l'IL-12. Ce traitement a permis de stabiliser la maladie dans 50 % de la cohorte[55].

Vaccins[modifier | modifier le code]

Une approche vise à renforcer la fonction des T CAR en stimulant le système immunitaire à l'aide de l'administration d'un vaccin. Le vaccin stimule la réponse des cellules T modifiées[56]. Une étude de 2023 a montré que cette approche aide également le système immunitaire à générer de nouvelles cellules T qui ciblent d'autres antigènes tumoraux. Lors d'études menées sur des souris, les chercheurs ont constaté que cette approche augmentait considérablement les chances d'éradication des tumeurs[57].

Références[modifier | modifier le code]

  1. ↑ a et b « CAR Récepteur antigénique chimérique | cellectis », sur www.cellectis.com (version du sur Internet Archive).
  2. ↑ M. Pule, H. Finney et A. Lawson, « Artificial T-cell receptors », Cytotherapy, vol. 5, no 3,‎ , p. 211–226 (ISSN 1465-3249, PMID 12850789, DOI 10.1080/14653240310001488, lire en ligne, consulté le ).
  3. ↑ Olivia Wilkins, Allison M. Keeler et Terence R. Flotte, « CAR T-Cell Therapy: Progress and Prospects », Human Gene Therapy Methods, vol. 28, no 2,‎ , p. 61–66 (ISSN 1946-6536, DOI 10.1089/hgtb.2016.153, lire en ligne, consulté le ).
  4. ↑ Mathieu Guerriaud, « Fasc. 61-70 : MÉDICAMENTS DE THÉRAPIE INNOVANTE. -Statut juridique », Jurisclasseur Droit pharmaceutique,‎ (SUDOC http://www.sudoc.fr/192855301, lire en ligne).
  5. ↑ La Recherche no 542, décembre 2018, p. 46.
  6. ↑ Y. Kuwana, Y. Asakura, N. Utsunomiya et M. Nakanishi, « Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions », Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 149, no 3,‎ , p. 960–968 (ISSN 0006-291X, PMID 3122749, lire en ligne, consulté le ).
  7. ↑ G Gross, T Waks et Z Eshhar, « Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 86, no 24,‎ , p. 10024–10028 (ISSN 0027-8424, PMID 2513569, lire en ligne, consulté le ).
  8. ↑ « [Frontiers in Bioscience 4, d386-393, April 1, 1999] », sur www.bioscience.org (consulté le ).
  9. ↑ R. H. Schwartz, D. L. Mueller, M. K. Jenkins et H. Quill, « T-cell clonal anergy », Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, vol. 54 Pt 2,‎ , p. 605–610 (ISSN 0091-7451, PMID 2534840, lire en ligne, consulté le ).
  10. ↑ Michael C. Milone, Jonathan D. Fish, Carmine Carpenito et Richard G. Carroll, « Chimeric Receptors Containing CD137 Signal Transduction Domains Mediate Enhanced Survival of T Cells and Increased Antileukemic Efficacy In Vivo », Molecular Therapy: the Journal of the American Society of Gene Therapy, vol. 17, no 8,‎ , p. 1453–1464 (ISSN 1525-0016, PMID 19384291, PMCID PMC2805264, DOI 10.1038/mt.2009.83, lire en ligne, consulté le ).
  11. ↑ David L. Porter, Bruce L. Levine, Michael Kalos et Adam Bagg, « Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia », The New England Journal of Medicine, vol. 365, no 8,‎ , p. 725–733 (ISSN 0028-4793, PMID 21830940, PMCID PMC3387277, DOI 10.1056/NEJMoa1103849, lire en ligne, consulté le ).
  12. ↑ Renier Brentjens, Marco L Davila, Isabelle Riviere et Jae Park, « CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia », Science translational medicine, vol. 5, no 177,‎ , p. 177ra38 (ISSN 1946-6234, PMID 23515080, PMCID PMC3742551, DOI 10.1126/scitranslmed.3005930, lire en ligne, consulté le ).
  13. ↑ James N. Kochenderfer, Wyndham H. Wilson, John E. Janik et Mark E. Dudley, « Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19 », Blood, vol. 116, no 20,‎ , p. 4099–4102 (ISSN 0006-4971, PMID 20668228, PMCID PMC2993617, DOI 10.1182/blood-2010-04-281931, lire en ligne, consulté le ).
  14. ↑ S. A. Rosenberg, B. S. Packard, P. M. Aebersold et D. Solomon, « Use of tumor-infiltrating lymphocytes and interleukin-2 in the immunotherapy of patients with metastatic melanoma. A preliminary report », The New England Journal of Medicine, vol. 319, no 25,‎ , p. 1676–1680 (ISSN 0028-4793, PMID 3264384, DOI 10.1056/NEJM198812223192527, lire en ligne, consulté le ).
  15. ↑ Stephanie L. Goff, Mark E. Dudley, Deborah E. Citrin et Robert P. Somerville, « Randomized, Prospective Evaluation Comparing Intensity of Lymphodepletion Before Adoptive Transfer of Tumor-Infiltrating Lymphocytes for Patients With Metastatic Melanoma », Journal of Clinical Oncology, vol. 34, no 20,‎ , p. 2389–2397 (ISSN 0732-183X, PMID 27217459, PMCID PMC4981979, DOI 10.1200/JCO.2016.66.7220, lire en ligne, consulté le ).
  16. ↑ David L. Porter, Wei-Ting Hwang, Noelle V. Frey et Simon F. Lacey, « Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia », Science translational medicine, vol. 7, no 303,‎ , p. 303ra139 (ISSN 1946-6234, PMID 26333935, PMCID PMC5909068, DOI 10.1126/scitranslmed.aac5415, lire en ligne, consulté le ).
  17. ↑ Barbara Savoldo, Carlos Almeida Ramos, Enli Liu et Martha P. Mims, « CD28 costimulation improves expansion and persistence of chimeric antigen receptor–modified T cells in lymphoma patients », The Journal of Clinical Investigation, vol. 121, no 5,‎ , p. 1822–1826 (ISSN 0021-9738, PMID 21540550, PMCID PMC3083795, DOI 10.1172/JCI46110, lire en ligne, consulté le ).
  18. ↑ a et b (en) Emily Mullin, « A pioneering gene therapy for leukemia has arrived in the U.S. », MIT Technology Review,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  19. ↑ (en) Office of the Commissioner, « Press Announcements - FDA approves CAR-T cell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma », sur www.fda.gov (consulté le )
  20. ↑ « ? », sur clinicaltrials.gov[pas clair].
  21. ↑ a et b (en) Tadesse Asmamaw Dejenie, Markeshaw Tiruneh G/Medhin, Gashaw Dessie Terefe et Fitalew Tadele Admasu, « Current updates on generations, approvals, and clinical trials of CAR T-cell therapy », Human Vaccines & Immunotherapeutics, vol. 18, no 6,‎ (ISSN 2164-5515 et 2164-554X, PMID 36094837, PMCID PMC9746433, DOI 10.1080/21645515.2022.2114254, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ Marina Martinez et Edmund Kyung Moon, « CAR T Cells for Solid Tumors: New Strategies for Finding, Infiltrating, and Surviving in the Tumor Microenvironment », Frontiers in Immunology, vol. 10,‎ (ISSN 1664-3224, PMID 30804938, PMCID PMC6370640, DOI 10.3389/fimmu.2019.00128, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Richard A Morgan, James C Yang, Mio Kitano et Mark E Dudley, « Case Report of a Serious Adverse Event Following the Administration of T Cells Transduced With a Chimeric Antigen Receptor Recognizing ERBB2 », Molecular Therapy, vol. 18, no 4,‎ , p. 843–851 (PMID 20179677, PMCID PMC2862534, DOI 10.1038/mt.2010.24, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Sarah A. Richman, Selene Nunez-Cruz, Babak Moghimi et Lucy Z. Li, « High-Affinity GD2-Specific CAR T Cells Induce Fatal Encephalitis in a Preclinical Neuroblastoma Model », Cancer Immunology Research, vol. 6, no 1,‎ , p. 36–46 (ISSN 2326-6066 et 2326-6074, PMID 29180536, PMCID PMC6004321, DOI 10.1158/2326-6066.CIR-17-0211, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ Del Bufalo F, De Angelis B, Caruana I et al. GD2-CART01 for relapsed or refractory high-risk neuroblastoma, N Engl J Med, 2023;388:1284-1295
  26. ↑ Zhenguang Wang et Weidong Han, « Biomarkers of cytokine release syndrome and neurotoxicity related to CAR-T cell therapy », Biomarker Research, vol. 6, no 1,‎ , p. 4 (ISSN 2050-7771, PMID 29387417, PMCID PMC5778792, DOI 10.1186/s40364-018-0116-0, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ (en) Kris M. Mahadeo, Sajad J. Khazal, Hisham Abdel-Azim et Julie C. Fitzgerald, « Management guidelines for paediatric patients receiving chimeric antigen receptor T cell therapy », Nature Reviews Clinical Oncology, vol. 16, no 1,‎ , p. 45–63 (ISSN 1759-4782, PMID 30082906, PMCID PMC7096894, DOI 10.1038/s41571-018-0075-2, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ Ping-Pin Zheng, Johan M. Kros et Jin Li, « Approved CAR T cell therapies: ice bucket challenges on glaring safety risks and long-term impacts », Drug Discovery Today, vol. 23, no 6,‎ , p. 1175–1182 (ISSN 1359-6446, DOI 10.1016/j.drudis.2018.02.012, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ a b et c Beauvais et al., « Le parcours de soins du patient dans le cadre des CAR T-cell : recommandations de la Société francophone de greffe de moelle et de thérapie cellulaire (SFGM-TC) » [PDF],
  30. ↑ Shruti Gupta, Harish Seethapathy, Ian A. Strohbehn et Matthew J. Frigault, « Acute Kidney Injury and Electrolyte Abnormalities After Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CAR-T) Therapy for Diffuse Large B-Cell Lymphoma », American Journal of Kidney Diseases, vol. 76, no 1,‎ , p. 63–71 (ISSN 0272-6386, PMID 31973908, PMCID PMC7311244, DOI 10.1053/j.ajkd.2019.10.011, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ (en) Cassandra Willyard, « Do cutting-edge CAR-T-cell therapies cause cancer? What the data say », sur Nature, (consulté le )
  32. ↑ Daniel W. Lee, Rebecca Gardner, David L. Porter, Chrystal U. Louis, Nabil Ahmed, Michael Jensen, Stephan A. Grupp, Crystal L. Mackall; Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood 2014; 124 (2): 188–195. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2014-05-552729
  33. ↑ a b c et d (en) Mohsen Sheykhhasan, Hamed Manoochehri et Paola Dama, « Use of CAR T-cell for acute lymphoblastic leukemia (ALL) treatment: a review study », Cancer Gene Therapy, vol. 29, no 8,‎ , p. 1080–1096 (ISSN 1476-5500, PMID 34987176, PMCID PMC9395272, DOI 10.1038/s41417-021-00418-1, lire en ligne, consulté le )
  34. ↑ a et b Jennifer N. Brudno et James N. Kochenderfer, « Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management », Blood Reviews, vol. 34,‎ , p. 45–55 (ISSN 1532-1681, PMID 30528964, PMCID 6628697, DOI 10.1016/j.blre.2018.11.002, lire en ligne, consulté le )
  35. ↑ (en) Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe et Hans Joachim Stemmler, « Cytokine release syndrome », Journal for ImmunoTherapy of Cancer, vol. 6, no 1,‎ , p. 56 (ISSN 2051-1426, PMID 29907163, PMCID PMC6003181, DOI 10.1186/s40425-018-0343-9, lire en ligne, consulté le )
  36. ↑ Daniel W. Lee, Bianca D. Santomasso, Frederick L. Locke et Armin Ghobadi, « ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells », Biology of Blood and Marrow Transplantation, vol. 25, no 4,‎ , p. 625–638 (ISSN 1083-8791, DOI 10.1016/j.bbmt.2018.12.758, lire en ligne, consulté le )
  37. ↑ (en) Marco L. Davila, Isabelle Riviere, Xiuyan Wang et Shirley Bartido, « Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia », Science Translational Medicine, vol. 6, no 224,‎ (ISSN 1946-6234 et 1946-6242, PMID 24553386, PMCID PMC4684949, DOI 10.1126/scitranslmed.3008226, lire en ligne, consulté le )
  38. ↑ (en) Shannon L. Maude, Noelle Frey, Pamela A. Shaw et Richard Aplenc, « Chimeric Antigen Receptor T Cells for Sustained Remissions in Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 371, no 16,‎ , p. 1507–1517 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 25317870, PMCID PMC4267531, DOI 10.1056/NEJMoa1407222, lire en ligne, consulté le )
  39. ↑ Jian-Ping Zhang, Rui Zhang, Shih-Ting Tsao, Yu-Chen Liu, Xiaochuan Chen, Dao-Pei Lu, Paul Castillo, Lung-Ji Chang; Sequential allogeneic and autologous CAR-T–cell therapy to treat an immune-compromised leukemic patient. Blood Adv 2018; 2 (14): 1691–1695. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2018017004
  40. ↑ (en) Shannon L. Maude, Theodore W. Laetsch, Jochen Buechner et Susana Rives, « Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 5,‎ , p. 439–448 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 29385370, PMCID PMC5996391, DOI 10.1056/NEJMoa1709866, lire en ligne, consulté le )
  41. ↑ Persis J Amrolia, Robert Wynn, Rachael Hough, Ajay Vora, Denise Bonney, Paul Veys, Kanchan Rao, Robert Chiesa, Muhammad Al-Hajj, Shaun P Cordoba, Shimobi Onuoha, Ekaterini Kotsopoulou, Nushmia Z Khokhar, Martin Pule, Vijay G R Peddareddigari; Simultaneous Targeting of CD19 and CD22: Phase I Study of AUTO3, a Bicistronic Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy, in Pediatric Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (r/r B-ALL): Amelia Study. Blood 2018; 132 (Supplement 1): 279. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-118616
  42. ↑ Renier J. Brentjens, Isabelle Rivière, Jae H. Park, Marco L. Davila, Xiuyan Wang, Jolanta Stefanski, Clare Taylor, Raymond Yeh, Shirley Bartido, Oriana Borquez-Ojeda, Malgorzata Olszewska, Yvette Bernal, Hollie Pegram, Mark Przybylowski, Daniel Hollyman, Yelena Usachenko, Domenick Pirraglia, James Hosey, Elmer Santos, Elizabeth Halton, Peter Maslak, David Scheinberg, Joseph Jurcic, Mark Heaney, Glenn Heller, Mark Frattini, Michel Sadelain; Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood 2011; 118 (18): 4817–4828. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2011-04-348540
  43. ↑ (en) Jae H. Park, Isabelle Rivière, Mithat Gonen et Xiuyan Wang, « Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia », New England Journal of Medicine, vol. 378, no 5,‎ , p. 449–459 (ISSN 0028-4793 et 1533-4406, PMID 29385376, PMCID PMC6637939, DOI 10.1056/NEJMoa1709919, lire en ligne, consulté le )
  44. ↑ Junfang Yang, Pengfei Jiang, Xian Zhang, Xiaobin Zhu, Qi Dong, Jiaping He, Nanjing Lin, Zhenguang Wang, Songbai Cai, Xun Ye, Yunchao Su, Wenqian Li, Jingjing Li, Ziyao Yu, Jiujiang He, Li Xu, Dan Song, Wei Cao, Peihua Lu; Anti-CD19/CD22 Dual CAR-T Therapy for Refractory and Relapsed B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 284. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019-126429
  45. ↑ Runxia Gu, Fang Liu, Dehui Zou et Yingxi Xu, « Efficacy and safety of CD19 CAR T constructed with a new anti-CD19 chimeric antigen receptor in relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia », Journal of Hematology & Oncology, vol. 13, no 1,‎ , p. 122 (ISSN 1756-8722, PMID 32894185, PMCID PMC7487702, DOI 10.1186/s13045-020-00953-8, lire en ligne, consulté le )
  46. ↑ a et b Bruce L. Levine, James Miskin, Keith Wonnacott et Christopher Keir, « Global Manufacturing of CAR T Cell Therapy », Molecular Therapy - Methods & Clinical Development, vol. 4,‎ , p. 92–101 (ISSN 2329-0501, PMID 28344995, PMCID PMC5363291, DOI 10.1016/j.omtm.2016.12.006, lire en ligne, consulté le )
  47. ↑ (en) John Scholler, Troy L. Brady, Gwendolyn Binder-Scholl et Wei-Ting Hwang, « Decade-Long Safety and Function of Retroviral-Modified Chimeric Antigen Receptor T Cells », Science Translational Medicine, vol. 4, no 132,‎ (ISSN 1946-6234 et 1946-6242, PMID 22553251, PMCID PMC4368443, DOI 10.1126/scitranslmed.3003761, lire en ligne, consulté le )
  48. ↑ (en) Waseem Qasim, Hong Zhan, Sujith Samarasinghe et Stuart Adams, « Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells », Science Translational Medicine, vol. 9, no 374,‎ , eaaj2013 (ISSN 1946-6234 et 1946-6242, PMID 28123068, DOI 10.1126/scitranslmed.aaj2013, lire en ligne, consulté le ).
  49. ↑ Takahiro Kamiya, Desmond Wong, Yi Tian Png et Dario Campana, « A novel method to generate T-cell receptor–deficient chimeric antigen receptor T cells », Blood Advances, vol. 2, no 5,‎ , p. 517–528 (ISSN 2473-9529, PMID 29507075, PMCID PMC5851418, DOI 10.1182/bloodadvances.2017012823, lire en ligne, consulté le ).
  50. ↑ Jon G. Quatromoni et Evgeniy Eruslanov, « Tumor-associated macrophages: function, phenotype, and link to prognosis in human lung cancer », American Journal of Translational Research, vol. 4, no 4,‎ , p. 376–389 (ISSN 1943-8141, PMID 23145206, PMCID PMC3493031, lire en ligne, consulté le ).
  51. ↑ Pratima Sinha, Virginia K. Clements, Stephanie K. Bunt et Steven M. Albelda, « Cross-talk between myeloid-derived suppressor cells and macrophages subverts tumor immunity toward a type 2 response », Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950), vol. 179, no 2,‎ , p. 977–983 (ISSN 0022-1767, PMID 17617589, lire en ligne, consulté le ).
  52. ↑ S. Peter Bak, Anselmo Alonso, Mary Jo Turk et Brent Berwin, « Murine ovarian cancer vascular leukocytes require arginase-1 activity for T cell suppression », Molecular Immunology, vol. 46, no 2,‎ , p. 258–268 (ISSN 0161-5890, PMID 18824264, PMCID PMC2613193, DOI 10.1016/j.molimm.2008.08.266, lire en ligne, consulté le ).
  53. ↑ Markus Chmielewski, Caroline Kopecky, Andreas A. Hombach et Hinrich Abken, « IL-12 release by engineered T cells expressing chimeric antigen receptors can effectively Muster an antigen-independent macrophage response on tumor cells that have shut down tumor antigen expression », Cancer Research, vol. 71, no 17,‎ , p. 5697–5706 (ISSN 1538-7445, PMID 21742772, DOI 10.1158/0008-5472.CAN-11-0103, lire en ligne, consulté le ).
  54. ↑ Gray Kueberuwa, Milena Kalaitsidou, Eleanor Cheadle et Robert Edward Hawkins, « CD19 CAR T Cells Expressing IL-12 Eradicate Lymphoma in Fully Lymphoreplete Mice through Induction of Host Immunity », Molecular Therapy Oncolytics, vol. 8,‎ , p. 41–51 (ISSN 2372-7705, PMID 29367945, PMCID PMC5772011, DOI 10.1016/j.omto.2017.12.003, lire en ligne, consulté le ).
  55. ↑ (en) Oladapo O. Yeku, Terence J. Purdon, Mythili Koneru et David Spriggs, « Armored CAR T cells enhance antitumor efficacy and overcome the tumor microenvironment », Scientific Reports, vol. 7, no 1,‎ (ISSN 2045-2322, PMID 28874817, PMCID PMC5585170, DOI 10.1038/s41598-017-10940-8, lire en ligne, consulté le ).
  56. ↑ (en) Thiago Carvalho, « mRNA vaccines boost BioNTech’s CAR T cell therapy », Nature Medicine, vol. 28, no 10,‎ , p. 1968–1969 (DOI 10.1038/d41591-022-00091-3, lire en ligne, consulté le )
  57. ↑ (en) Massachusetts Institute of Technology, « Vaccine boosts response of engineered T cells, may help eradicate solid tumors », sur medicalxpress.com (consulté le )
v · m
Degré de malignité
Localisation
Structure anatomique
Classification(s)
Prophylaxie
Traitement
Marqueurs tumoraux
Articles liés
Ce document provient de « https://fr.wikipedia.org/w/index.php?title=Récepteur_antigénique_chimérique&oldid=214780770 ».